A compreensão deste mecanismo antitumoral amplia possibilidades para o desenvolvimento clínico de novos tratamentos

Artigo publicado hoje (16) na revista Nature Chemical Biology apresenta uma molécula com atividade antitumoral para o câncer de mama triplo negativo, que é o subtipo de câncer de mama mais agressivo, com prognóstico menos promissor e com poucas terapias eficazes. Por meio de experimentos de laboratório e análises de bioinformática, os pesquisadores constataram que a molécula encontrada no estudo, MS023, induz à autodestruição da célula tumoral à medida em que aciona um dos sistemas de defesa das células, o sistema interferon. O entendimento de como essa molécula funciona abre uma nova perspectiva para guiar tratamentos futuros do câncer de mama deste subtipo. O estudo contou com a participação de pesquisadores do Canadá, Brasil, China e Estados Unidos.

O câncer de mama é o mais diagnosticado em todo o mundo. O subtipo triplo negativo representa 15-20% dos casos de câncer de mama e é responsável por 25% das mortes. A taxa de recidiva é considerada alta (mais de 30%) e tem a menor sobrevida após recorrência metastática. Ele é caracterizado pela ausência de receptor de estrogênio, progesterona e de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), que classificam outros subtipos de câncer de mama. A identificação do tipo de receptor na membrana da célula tumoral é fundamental na definição do tipo de tratamento. No caso do câncer de mama triplo negativo a definição dos tratamentos ainda é limitada e demorada.

No trabalho publicado na Nature Chemical Biology, os pesquisadores caracterizaram a proteína PRMT1 como um bom alvo de tratamento para o câncer triplo negativo, encontraram uma molécula antitumoral e elucidaram o seu modo de ação. “Conhecer as etapas que estão sendo afetadas nas células durante o câncer é fundamental para que tanto a comunidade científica e as empresas farmacêuticas consigam acelerar as estratégias para o desenvolvimento de novos medicamento”, explica Katlin Massirer, pesquisadora do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética da Unicamp e do Centro de Química Medicinal.

Neste estudo os pesquisadores testaram 36 compostos que se ligam à proteína-chave metiltransferase 1 (PRMT1), considerada reguladora da proliferação de células no câncer de mama triplo negativo. Destas, 15 moléculas tiveram o melhor desempenho na redução do tumor, sendo que a molécula MS023, reportada no estudo, foi a que apresentou o melhor resultado. O próximo experimento foi inocular camundongos com células de câncer de mama humano triplo negativo. Assim que os animais manifestaram os sintomas da doença, foram tratados com a molécula MS023. O resultado foi a desaceleração do avanço do tumor nos roedores. A mesma aplicação foi feita em organoides, estruturas celulares mais complexas de laboratório, derivadas de células tumorais de pacientes portadoras do câncer. Nesse sistema, as células se auto-organizam de forma tridimensional, simulando miniórgãos rudimentares cultivados em laboratório. O resultado também foi a retração do tumor.

Confirmada a hipótese de que a molécula inibidora estava agindo nas células tumorais, os pesquisadores buscaram entender a biologia dos mecanismos afetados em células. Nesta etapa os pesquisadores fizeram análises de bioinformática das células tumorais e constataram que as células tumorais tratadas com MP023 apresentavam o sistema de defesa interferon mais ativo. “Em pessoas saudáveis, a PRMT1 faz com que trechos de DNA sejam lidos ou sejam protegidos de acordo com as necessidades do corpo, em sintonia para a produção de proteínas importantes nas células”, explica Massirer, que estuda o tema há 25 anos. “Entretanto, na presença da MS023, a leitura de algumas regiões do genoma ativa o sistema interferon em decorrência da diminuição de PRMT1. A ativação desta defesa pode levar a célula doente à autodestruição” explica Felipe Ciamponi, autor do artigo que desenvolveu a pesquisa durante seu mestrado em Genética e Biologia Molecular na Unicamp.

A participação do grupo brasileiro foi decisiva nas análises de bioinformática que ajudaram a identificar regiões do genoma afetadas durante o tratamento com a molécula, um mecanismo ainda pouco conhecido do câncer. “Há centenas de milhares de eventos acontecendo simultaneamente em uma célula, e encontrar os efeitos do inibidor químico na célula é um desafio”, explica Ciamponi. Eles se debruçaram sobre 560 eventos celulares de leitura de RNA (chamado de splicing alternativo) que envolviam o mecanismo de inibição do tumor. Dentre esses eventos, observou-se a relação com o sistema geral de defesa, o sistema interferon.

Além disso, o grupo identificou a ativação do sistema interferon como um biomarcador das células. Isto significa que este biomarcador poderá ajudar a guiar se a paciente será responsiva ao tratamento com determinadas moléculas.

“Demos um passo importante em direção à ‘medicina de precisão’, na qual os pacientes são tratados com medicamentos adaptados ao seu tipo específico de câncer”, completa Cheryl Arrowsmith, autora do estudo e pesquisadora no Princess Margaret Cancer Centre (Canadá) e do Structural Genomics Consortium – unidade Universidade de Toronto.

Esta pesquisa faz parte do consórcio internacional Structural Genomics Consortium – SGC, do qual o Centro de Química Medicinal, sediado no Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética da Unicamp, recebe apoio da Fapesp para participar na busca de moléculas com potencial terapêutico. As pesquisas do SGC seguem o modelo de ciência aberta. Portanto, toda informação produzida – como artigos, bases de dados, linhagens celulares, banco de moléculas – é de livre acesso para pesquisadores do setor público ou privado.

Saiba mais:

Qin Wu, David Y. Nie, Wail Ba-alawi, YiShuai Ji, ZiWen Zhang, Jennifer Cruickshank, Jillian Haight, Felipe E. Ciamponi, Jocelyn Chen, Shili Duan, Yudao Shen, Jing Liu, Sajid A. Marhon, Parinaz Mehdipour, Magdalena M. Szewczyk, Nergiz Dogan-Artun, WenJun Chen, Lan Xin Zhang, Genevieve Deblois, Panagiotis Prinos, Katlin B. Massirer, Dalia Barsyte-Lovejoy, Jian Jin, Daniel D. De Carvalho, Benjamin Haibe-Kains, XiaoJia Wang, David W. Cescon, Mathieu Lupien, Cheryl H. Arrowsmith. Altered RNA splicing initiates the viral mimicry response from inverted SINEs following type I PRMT inhibition in Triple-Negative Breast Cancer. Nature Chemical Biology (2022). DOI: 10.1038/s41589-022-01024-4

Na Foto: Em pé, Katlin Massirer, pesquisadora do CBMEG, pesquisadora principal do CQMED e uma das coordenadoras do estudo. Sentado, Felipe Ciamponi, autor do estudo que desenvolveu a pesquisa durante o período de intercâmbio do mestrado no Canadá.